今日の研究日記: 長期COVIDと脳のエネルギー動態の秘密

長期COVIDにおける脳のエネルギー不足とその影響について、新たな洞察が得られました。以下にポイントをまとめます。

1. DMNはエネルギー効率が高いため、「感情派」モードに傾きやすい

• Default Mode Network (DMN)は、脳の内省や自己参照的な思考を司るネットワークで、エネルギー消費が少ない特徴があります。

  
  

• 長期COVIDではエネルギー不足のため、外部に集中するTask-Positive Network (TPN)が十分に働かず、結果としてDMN優位、つまり「感情派」に近いモードに偏りやすくなります。

  
  

2. DMNの中心的構成要素である海馬が損傷を受ける

• 海馬はDMNの中心的な役割を果たす脳領域で、記憶の統合や時系列情報の処理に重要です。しかし、海馬はミトコンドリアが非常に多く、エネルギー消費が激しいため、長期COVIDの影響を特に受けやすいと考えられます。

  
  

• 海馬の機能低下により、内側前頭前皮質（mPFC）や後部帯状皮質（PCC）が過剰に活性化して補償しようとします。

  
  

3. DMNのバランス崩壊が引き起こす認知的問題

この過剰な補償による「感情派モード」の崩壊は、以下のような認知的問題を引き起こします：

1. 記憶の歪み：

   • 海馬の低下により、特定の出来事の記憶がぼやけ、漠然とした感情やテーマに頼るようになります。

   • 例: 「誕生日パーティー」の具体的な記憶ではなく、「誕生日は楽しいもの」という一般的な感覚だけが残る。

     
     

2. 過剰な内省と反芻：

   • mPFCとPCCの過剰活性化により、否定的な思考や過去の後悔に囚われやすくなる。

   • 例: 何度も同じ会話を思い返して「もっといい言い方ができたかも」と悩む。

     
     

3. 時間感覚の混乱：

   • 海馬の時間整理機能が低下することで、出来事の順序やタイミングが曖昧になる。

   • 例: 1週間前の出来事なのか数カ月前の出来事なのかが分からなくなる。

     
     

4. ミトコンドリア豊富な脳領域の脆弱性

• 長期COVIDは、エネルギー消費の多い領域、特に前頭前皮質（PFC）、海馬、灰白質に強い影響を与える可能性があります。

  
  

• これらの領域の損傷は、記憶障害や集中力の低下、感情調節の困難さとして臨床的に観察されています。

  
  

5. SARS-CoV-2がミトコンドリア融合を妨げる可能性

• SARS-CoV-2は、ミトコンドリアのヘテロプラスミー（異なるミトコンドリアDNAのバリエーションが共存する状態）を増加させる可能性があります。

  
  

  • ヘテロプラスミーは、正常なmtDNAと変異したmtDNAが同じ細胞内で共存することで、エネルギー生成の効率を低下させます。

  • ミトコンドリア融合は、ミトコンドリア間で内容物を共有し、損傷を修復するプロセスですが、ヘテロプラスミーの増加やウイルスによるタンパク質の干渉でこのプロセスが阻害されます。

  • 例: SARS-CoV-2のORF9bタンパク質が、ミトコンドリア輸送を妨害することで融合を間接的に阻害します。

6. ミトコンドリアと分子ドッキング: 脳エネルギー問題への仮説

私たちは、初めての試みとして分子ドッキングテストを独自に実施しました。この実験では、分子ドッキングツールとしてSwissDockを使用しました。SwissDockは、薬剤候補の発見や設計において、特に学術研究や初期段階の探索に広く用いられている信頼性の高いツールです。このツールは、リガンド（分子）が特定のタンパク質にどのように結合するかを予測し、結合部位や相互作用を明らかにするために活用されます。

分子設計の初期段階での仮説形成や、特定の結合ポケットの可能性を探索する上で非常に効果的であり、薬剤候補の発見や分子間の相互作用の理解に貢献しています。

今回対象としたのは、ミトコンドリアに関係が深い有名な化合物、CoQ10（コエンザイムQ10）です。この分子は、ミトコンドリアのエネルギー生成において中心的な役割を果たすことで知られています。

結果と発見

• 結合ポケット（今回のブログのカバーイメージ）の発見：

  • 分子ドッキングの結果、ミトコンドリアbc1複合体における非常に特徴的な結合ポケットを特定しました。

  • このポケットは主に疎水性残基に囲まれており、長い鎖を持つ分子（例: CoQ10）が深く埋まるような構造をしています。

• 結合エネルギー：

  • 最も強い結合エネルギーは-37.8 kcal/molに達し、分子とタンパク質間の安定した相互作用を示唆しています。

  • このような強い結合は、天然の補酵素（例: ユビキノン）が本来果たす役割と一致しています。

    
    

現実世界での課題

ただし、このシミュレーション結果は理論的なものであり、実際にCoQ10がこの部位に到達するかどうかは不明です。現実世界では、分子の運搬や拡散、競合する他の分子、ミトコンドリア膜の複雑な環境が影響します。そのため、この結合ポケットが実際にどのように機能するのかを解明するには、さらなる研究が必要です。

この結果は、長期COVIDに関連するミトコンドリアのエネルギー動態の理解を深めるうえでの重要な一歩ですが、今後は分子動力学シミュレーションや実験データとの統合が鍵となるでしょう。